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溶出试验方案改地“焦头烂额”,以下几个因素

为了利于仿制药达到与参比制剂相似的溶出曲线,本文围绕药物溶解能力,从片剂原辅料性质与处方选择、工艺开发与优化、溶出方法分析与验证等方面,对影响片剂溶出度的制备因素和检测因素进行概述,并结合实际经验,分层次总结、多方面讨论,以期为片剂工艺的开发提供帮助。

 

 

1 处方层面的影响因素

 

 

1.1 原料药

 

1.1.1粒径

粒径对可溶性药物的溶解度和溶出度影响不大。而难溶性药物粒径越小,与介质接触面积越大,溶出速度越快。

对于粒径要求严格的难溶性药物,多以气流粉碎法获得较小粒径,以符合溶出速度的需要,如格列美脲片要控制药物活性成分(API)的粒径D90、D50、D10分别小于10.0、3.5和0.6µm,奥美沙坦酯片需使D90、D50、D10分别在3.02、1.30和0.77µm之内。

但此法要调定粉碎气压、控制进样速度,不然气流的剪切作用及物料间的冲击、碰撞和摩擦作用不均匀,所得药物粒径的分布范围可能较大。笔者在以台式气流粉碎机控制阿哌沙班粒径D90于约10µm时亦受此限制,只得不断检测粒度分布,调整并稳定参数,以减小分布范围。

对于疏水性药物,随着粒径的减小,表面自由能增大,粒子可能发生重聚集,达一定程度后又会促使片剂疏水性增加,反而不利于溶出,且在胃中不稳定及有胃刺激性的药物也不适合微粉化处理。

所以,控制粒径务必逐级比较,以获得合适的粒度分布为宜,避免盲目追求最小化,徒增工艺成本。

1.1.2结晶

药物晶型间溶解性的差异常会导致溶出度变动,如吡罗昔康PII晶型所制片剂的溶出行为较PI晶型的优异。药物稳定型结晶溶解度小,溶出速度慢;无定形结晶溶出速度较快,但在贮存中或服用后可发生转化;亚稳定型结晶溶解度良好,晶型转化慢,利于制备制剂。

研究表明,新生霉素的晶型药物难溶而无疗效,常用溶解度与溶解速度比结晶型大10倍的无定形压制片剂,但贮存过程中会逐渐转化为结晶型,使药物溶出度下降。溶剂介导的物理结晶变化也是影响溶出度的重要原因。

溶剂化后,药物固态相的溶出度大小展现出有机溶剂化物>无水物>水合物的趋势,如琥珀酸磺胺嘧啶无水物的溶解度为水合物的近4倍,约为戊醇化物的50%。部分晶体药物如茶碱片,加工过程甚至可能经历多次无水→水合→无水的循环固态相变。

因此,制剂研发时一定要注意监测加热、粉碎、干燥、湿法制粒、压片等过程中晶型转换及溶剂化对溶解度的影响;仿制药最好与原研药物为同样的晶型,以保证溶出度和疗效一致。

 

1.2辅料

 

1.2.1填充剂

无生理活性的赋形剂几乎不存在,乳糖能对螺内酯产生吸附以致释放不完全,并降低40℃、相对湿度(RH)75%条件下含交联聚维酮片剂的溶出度。相比而言,微晶纤维素对于对乙酰氨基酚片溶出速率常数的增加作用较明显。

若填充剂难溶于水且具有吸附能力,则被吸附的药物较难释放,溶出度降低,如三硅酸铝和碳酸镁对阿托品的吸附。

中药制剂中,蔗糖的吸湿和再次干燥可能使片剂在长期贮存过程中发生硬度变化,引起崩解或溶出不合格,故需注重包装的隔湿能力。2种或以上填充剂混合使用时,片剂硬度与崩解时限多介于二者单用时的数值之间,应结合可压性和溶出度选择适当比例。

1.2.2黏合剂

细粒或粉末间的黏结力是制粒的基础,黏结力过度则会延缓溶出,如羧甲纤维素钠能显著降低苯巴比妥片和非那西汀片的溶出速度。

不同种类黏合剂对药物溶出度影响各异,乙基纤维素使片剂硬度大、脆性低、溶出度差;淀粉浆可胶凝,却不完全,与新型黏合剂相比,对溶出度的影响较小;通过调节预胶化淀粉浆的浓度,可改善颗粒可压性,缓解整粒时间长及粒度偏大、偏硬等问题,优化压片工序与溶出度;聚维酮则能通过促进水分湿润颗粒而渗入片剂内部,利于药物溶出。

同种类黏合剂的型号对片剂溶出度的影响也各不相同,如随羟丙甲纤维素相对分子质量增大,凝胶层分子链加长、黏度增加,水难溶性药物如头孢克洛缓释片、吲哚美辛骨架片释放减缓,而水溶性药物如卡托普利、扑尔敏受到的影响则不大。

通常黏合剂的加入温度、方式、速度和时间均可能在一定程度上影响溶出度,故对与溶出度有联系的黏合液的配制工艺也须注意考察。

1.2.3崩解剂

崩解剂吸水产生膨胀力,使片剂内部结合力瓦解、暴露于介质的表面积增大、溶出加快。如玉米淀粉-预胶化淀粉在人消化道pH范围内能快速膨胀,致使片剂结构被破坏,加速药物溶出;

部分超级崩解剂则通过形成网状亲水通路,快速将水分引入基质中,发挥崩散效应。交联聚维酮的崩解作用即源于毛细管活性和水化能力,且大颗粒比小颗粒崩解力更强;

羧甲淀粉钠则能部分或完全消除疏水性润滑剂对毛细管亲水通道造成的抑制效应,增加压片力但不会明显影响其崩解速度,但吸潮后崩解能力会降低,故多以外加法添加。

多数崩解剂如交联羧甲纤维素钠,选择内外加法,以弱化内加法起始崩解迟缓和外加法二次崩解较慢的缺点。实践中,片剂处方的整体吸湿性越大,超级崩解剂效率下降越大,且片剂粉末溶解速度越快,崩解作用对溶出度的影响越大。

1.2.4润滑剂

疏水性润滑剂能均匀覆盖或包裹于药物粒子表面,阻碍介质透入片剂孔隙,减缓溶出;亲水性润滑剂则能促进药物与溶媒接触后的分散作用,对溶出有一定的加速作用。

盐酸雷尼替丁片中高比例的硬脂酸镁经长时间或高强度混合,层状晶体结构可在原料药和其他赋形剂上形成疏水膜,降低硬度、延长药物崩解和释放时间。

在pH1.2介质中,硬脂酸镁在盐酸二甲双胍片表面会衍生出更难溶的硬脂酸,使片剂有效表面积相较于pH6.8介质中降低15%,溶出速度更慢。十八烷基富马酸钠的疏水性和溶出抑制作用则弱于硬脂酸镁,以之取代磷酸西格列汀片中的硬脂酸镁(1.7%),笔者发现溶出抑制效应明显减弱,但片面光滑度较原硬脂酸镁(3.4%)制品差,二者总量低于3.0%时还出现黏冲现象。

添加聚乙二醇4000和6000制得片剂的崩解和溶出几乎不受影响。二氧化硅吸附难溶性药物后所制得的片剂硬度大、表面积增加,崩解时限缩短。笔者将胶态二氧化硅的处方量由0.3%调至1.0%,阿卡波糖片的厚度、溶出度及其相对标准偏差(RSD)值都有所增加。

所以,要结合原辅料性质和工艺限制,筛选适合的润滑剂种类和比例,维持润滑效果、溶出与片剂成型能力间的平衡。此外,不同润滑剂也各有功能侧重方向,如硬脂酸镁优于抗黏、滑石粉利于助流,研究中也要根据工艺要求综合选择。

1.2.5表面活性剂

表面活性剂能改善片剂润湿性,降低界面张力,并防止崩解产生的细小粒子聚结,增加颗粒的有效表面积,提高溶出和吸收性能,常用的有Tween-80、十二烷基硫酸钠等。

在阿司匹林、对乙酰氨基酚等疏水性片剂的溶出试验中,介质不易渗入孔隙,往往产生崩解不良现象,表面活性剂的润湿作用可增加此类药物与水之间的亲和力,改善溶出。阿托伐他汀钙片、布洛芬分散片和西咪替丁分散片,处方中如添加十二烷基硫酸钠,可使药物在水中均匀分散,溶出速度明显提高。

枸橼酸西地那非片可与十二烷基硫酸钠、麦芽糊精和甘露醇制成干泡沫颗粒,进而与交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合压制成干泡沫片,以提高药物溶出度。但片剂研发中出于溶血考虑,表面活性剂的应用要注意控制用量和使用频率,一般不作为改善溶出度的普选措施。

 

1.3物料组合

 

片剂处方中不同功能的辅料的亲疏水性、用量比例、加入顺序等都可能影响压片质量和溶出行为。通常,疏水性药物中加入适当比例的亲水性辅料,如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、聚维酮、聚乙二醇等,有利于改善润湿性,促进溶出。

如睾酮与β-环糊精能形成高度膨胀的亲水包合物,可直接压片成型,溶出速度比以纤维素为赋形剂的片剂高1个数量级;将吲哚美辛与聚乙二醇6000制成的固体分散物粉碎,再加入辅料压片,溶出度也能明显改善蜡脂等)制备的分散体则会延缓药物溶出。

片剂吸湿常可导致其物理性能和溶出度下降,因此对于易吸湿辅料,如二氧化硅、山梨醇、交联聚维酮、硫酸钙、羧甲纤维素钠等,应尽量避免大量组合使用,并注意在低湿条件贮存。

处方内部酸碱环境方面,富马酸和枸橼酸可造成局部酸性,增加主药在肠道pH值环境下的溶解度和溶出度。阿伐那非片中须加入富马酸促溶解,处方中富马酸的用量、单独制粒工艺及加入次序均可影响溶出度。

 

 

2工艺层面的影响因素

 

 

2.1混合

 

双锥型、V型和三维型等混合机的形态、尺寸、材质、表面情况等都能影响混合效果及溶出速度,可从物料填充量、装填方式、转动速度及混合时间等方面控制工艺参数,调节溶出行为。加入疏水性润滑剂后,通常混合时间越长、转速越快,溶出度受抑制程度越大。

因而混合条件要结合仪器能力与含量均匀度选定,不宜仅为混合效果而过度提升混合强度。同条件下,小剂量原料药配成溶液后与辅料混合,较直接和辅料混合,分散均匀度高,更利于溶出。有些低溶解性片剂,如格列美脲片,用空白辅料制粒,再外加原料药混合、压片,也能改善溶出度。

 

2.2制粒

 

同处方不同制粒法所得颗粒的形状、大小、密度、强度不尽相同,崩解能力多有差别。干法制粒时压辊压力过高、湿法制粒时搅拌强度大或时间长,都可能导致颗粒较硬、崩解与溶出速度变缓;一步制粒时黏合剂的喷雾量、喷雾速度、喷嘴高度等参数会影响颗粒的粒径大小、均匀性和润湿程度等性质,进而影响溶出度。

湿法制粒时常会由于容器内已被润湿饱和,在后续加入与第一批等量的黏合剂时出现软材过湿、颗粒硬度和粒度偏大、溶出减缓的现象,因此需要调整后几批黏合剂的用量。

一步制粒工艺过程中,有时会由于原辅料粒径与密度过小,导致部分穿透过滤袋和分布板而大量损失,笔者在实践中发现300g的小批量物料,尤其是玉米淀粉,在流化床中的损失量近15%,这会严重影响阿卡波糖片的处方比例与溶出度;该问题可通过优化工艺与更换大粒径辅料解决。

整粒所用筛网的材质、形状、大小,整粒方法、速度等,也可能通过改变颗粒性质而影响溶出度。制粒效果多以粒度分布、流动性、颗粒硬度、堆密度等指标衡量,工艺开发时则需基于颗粒性质,结合片体状态,不断完善流程与参数,以满足溶出限度。

当被干燥物料表面的水蒸气分压大于干燥介质中水蒸气分压时,干燥得以进行。厢式干燥易结快,可溶性成分会随物料内部水分的蒸发向外表面扩散并沉积,导致含量不均匀。

在控制颗粒含水量相同的情况下,笔者对比了流化床干燥和烘箱干燥制得的阿昔洛韦颗粒压片后的溶出速度,结果前者溶出稍快,这可能是流化床干燥使颗粒疏松程度或粒子撞击所致的粉末比例增加所致。

干燥物料的水分多控制在3%左右,具体则需根据项目物料与工艺特征上下浮动,含水量高则影响片剂的崩解和贮存,但也不可过度干燥,因为颗粒水分含量过低,就需要更高的压力才能制得所需硬度的片剂,无形中增加了对工艺和设备的要求。

 

2.3压片

 

强塑性物料如微晶纤维素在压力增至一定程度时,颗粒会破碎,总表面积增大,可能加快药物的崩解和溶出速度;继续增大压力,塑性变化的颗粒则会借助分子间力、静电力结合成坚固致密的片体,使孔隙率减小,液体不易透入,导致崩解延缓。

而强弹性物料如磷酸氢钙受压后可弹性复原,使孔隙率增大,导致片剂硬度降低甚至破裂。两类辅料混合使用则可能改善片剂成型能力和孔隙率,改善溶出。压片压力所调控的片剂硬度对多数药品的溶出影响较大。

保持物料适宜的流动性、避免压片时的振荡,有利于保证片剂含量与溶出度的均匀性。研究显示,片内微粉化原料药负荷、填充深度和冲模分离距离、片剂硬度、片体切割等都可能不同程度地影响片剂溶出度。

 

2.4包衣

 

若包衣前增塑剂搅拌时间不足,未进入聚合物相的增塑剂液滴和被增塑的聚合物相都被喷到片面,会导致膜分布不均,影响溶出时包衣膜的破裂速度。

包衣膜处方中,表面极性不同的色素如二氧化钛与氧化铁,抗黏剂如滑石粉,表面活性剂如Tween-20等,这些添加剂都对溶出或释放产生影响。

包衣过程中片芯水分、喷枪压力与高度、供液泵转速、包衣锅转速、鼓风与引风频率及温度等则会通过调节包衣层厚度、包衣膜分布均匀度、包衣膜密度及包衣表面光滑度等,对片剂溶出度产生影响,如双氯芬酸钠缓释片中包衣膜厚度与交联羧甲纤维素钠用量可共同影响释放速度。

包衣前后片剂含水量的变化可能通过改变润湿性导致溶出异常,如果干燥过程中难以控制水分,可考虑降低素片水分以限制包衣后的含水量。总之,调控片剂表面湿润速度和干燥速度平衡的工艺参数,及包衣液的固含量、用量、型号等信息都应注意考察,研究过程中避免无故更换。

 

 

3溶出度方法层面的影响因素

 

 

3.1溶出检测仪器

 
溶出仪不同品牌、型号及所处环境等都可能使检测结果出现偏差。同台面使用离心机、涡旋仪等设备,产生的振动会使溶出仪转杆异动;溶出仪转杆长时间使用而不重新定高、介质流体动力学状态及固体表面流体剪切速度改变,也可使溶出速度异常。

转篮法还应注意检查转篮形状完整性、取样针大小与高度等因素,排除篮体及非配套取样针对待测药物溶出环境的影响。此外,自动取样装置取样针滤头的清洗程度和溶出仪外围水箱高度合格与否也不容忽视,应避免试验环境差异引起的溶出误差。

溶出仪出厂、安装、移动、维修后及使用中每隔6个月,需按《药物溶出度仪机械验证指导原则》进行机械验证,以保持溶出介质正常流动状态和溶出数据平行性。

溶出仪校正还可辅以非崩解型水杨酸片、崩解型泼尼松片或马来酸氯苯那敏缓释片,用来检查仪器适应性。但标准品存在不均匀和不稳定的缺陷,欧洲和日本暂时不对标准片的使用进行规定且不建议单纯依靠标准片校准规程。国内常选择药品审评中心(CDE)推荐的水杨酸片辅助确认溶出仪的适用性及性能。

 

3.2溶出度试验

 

3.2.1溶出度试验方法

溶出方法设定需根据药典与指导原则规定,结合美国FDA官网的DissolutionMethodsDatabase和日本JP-OrangebookHomePage的QualityReevaluation推荐,建立有区分力溶出曲线。

国内片剂溶出试验多选择桨法,少数使用篮法(如磷酸西格列汀片)。鉴于机体不同消化吸收部位pH值呈梯度变化,使得弱碱性和弱酸性药物的溶出速度和吸收速度在肠胃中趋势相反,故选择溶出介质pH值时,应考虑不同溶出曲线的价值差异,整体看待多条溶出曲线。

介质体积多选用900ml,但具体选定时要充分考虑原料药溶解性、规格、漏槽条件等因素,若介质体积过大,易造成溶出曲线区分力下降,影响溶出结果判断,如阿普唑仑片便可选用500ml的介质用量。

在pH6.8介质中,搅拌转速对格列齐特缓释片的释放影响较大,建议由小到大尝试选择,转速过大则影响溶出度区分力,而一些崩散或溶蚀后沉积为大堆积体的片剂可加大转速,避免溶出假象。

一般溶出试验以6个剂量单位进行,仿制药溶出度标准建立时受试和参比制剂各取12片。待测样品必须过滤,以防止不溶性辅料或正在溶解的药物颗粒影响吸光度值;介质需经脱气处理,避免空气吸附在片剂与颗粒表面,或堵塞转篮网眼;投样时片剂位置应在溶出杯的特定位置,如果贴壁则可能造成溶出结果RSD值偏大,而在搅拌桨上加挂沉降篮的方法可减弱雷尼替丁片RSD值偏大的程度。

对于介质中需要加入表面活性剂来检测难溶性片剂(如辛伐他汀片、阿哌沙班片)的情况,可根据美国或日本橙皮书推荐,结合API溶解度与漏槽条件,探索适宜的表面活性剂浓度,但不可过于加大用量,以免影响溶出结果的区分度。量取时介质宜沿量具壁缓慢倒入,以免泡沫过多,影响加入体积。

3.2.2溶出量分析方法

溶出量检测优选高效液相色谱法,以保证高精度。对于难溶性或小规格药物,如克拉霉素片,滤膜吸附对溶出度干扰很大,需对滤膜进行吸附验证,以选取合适的滤材;测定方法要进行必要的准确度、精密度、专属性、线性范围和耐用性等验证。

中国药典2015年版规定溶出量范围一般为限度的±30%,如规定了限度范围,则应为下限的-20%至上限的+20%。并根据检测结果验证溶出曲线区分力,保证溶出试验准确度。

此外,片剂的崩解或溶蚀速度,介质中崩解颗粒的大小或溶蚀粉末的运动状态(堆积或分散),片剂及其分散物是否黏桨、黏杯,各药片间形态变化是否一致等现象也日益引起了研究者的重视,成为了评价溶出度结果的重要组成部分。

已有报道采用近红外成像技术检测崩解剂性质、原位相干反斯托克斯-拉曼散射显微术结合技术对片剂表面进行成像、聚焦光束反射技术检测晶型转化与片剂材料聚集情况等,通过这些技术进行评估来推测处方工艺的合理性,辅助溶出度结果判断。

 

 

4结语

 

片剂药学研发阶段的关键是通过处方与工艺的优化,求得可压性、稳定性与溶出度间的合理平衡。对于辅料,要明确特性,优化种类与用量;对于工艺,要完善操作,调控参数与步骤。要各方面综合考虑、平衡取舍,不唯处方筛选为重,不唯工艺优化当先,溶出操作有序莫混漏,检测分析真实可追溯。

依据API性质、待选辅料特征及预期工艺要点等综合评估影响溶出度的因素,由大到小依次优化补充,如难溶性药物要关注API粒径、崩解效果、辅料亲水性,粉末直压工艺要注重干黏合剂与润滑剂配比、填充剂可压性、物料混合均匀性等。

生物药剂学分类系统(BCS)Ⅰ和部分Ⅲ类药物,应当明确其在pH1.2介质中的溶出行为,结合人体胃肠道的pH梯度,完善处方工艺和溶出方法,争取溶出曲线可作为生物等效性豁免申请的必要数据支持;对于BCSⅡ类药物,应探索强区分力曲线,建立体内外相关性,提高片剂体内行为的质控预测精准度。总之,片剂溶出影响因素复杂而多变,难以预测,现实研究宜多查询、多探讨,点点积累、步步完善。

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