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药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

当固体药物存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时,应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型, 并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳、 安全、稳定性高等,且适合药品开发的晶型。

由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物,共晶物 属晶型物质范畴。

1. 药物多晶型的基本概念

描述固体化学药物物质状态,可由一组参量(晶胞参数、分子对称性、 分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等)组成。当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism)或称同质异晶现象。通常,难溶性药物易存在多晶型现象。

固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含 有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积 呈无序性。晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无 定型态物质状态(分子无序)。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶 型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物 质使用。

2. 晶型样品的制备 

采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。常用化学方法主要有:重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等; 常用物理方法主要有:熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。晶 型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。影响晶型物质形成的 重要技术参数包括:溶剂(类型、组成、配比等)、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等,但随所采用的方法不同而不同,且由于各种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数 (或条件)亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条 件。

3. 晶型物质状态的稳定性 

自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态,晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度、湿度、光 照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶 现象。共晶物的转晶可以是由两种化学物质中的任意一种或两种发生固体物质 状态的晶型转变。

由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要 对多晶型药物晶型物质状态的稳定性进行研究。研究内容包括:原料 药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相 容性,制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等。

通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择、药物制剂处方、制备工艺过程控制、药品贮存条件等提供科学依据。稳定或亚稳定 (有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性。

根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高 温、高湿、光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定 性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象。

4. 晶型药物的生物学评价 

需要采用符合晶型物质的生物学评价的科学方法。溶液状态下的体外细胞

评价方法、已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真 实的生物学活性特征。故应采用动物体内试验并采用固体给药方式,可获得晶 型物质真实的生物学评价数据。

5. 晶型药物的溶解性或溶出度评价 

本法为体外晶型物质评价的辅助方法。 

当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究。以溶解度或溶出度、溶解速率或溶出速率作为评价指标。原料药采用溶解曲线法,固 体制剂采用溶出曲线法。

6. 药品晶型质量控制方法 

不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对法和相对方法,可选择有效的质量控制 方法。

(1)晶型种类鉴别——定性方法

绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法。方法仅适用于晶型 原料药。

单晶 X 射线衍射法(SXRD):属绝对晶型鉴别方法,可通过供试品的成 分组成(化合物、结晶水或溶剂)、晶胞参数(a, b, c, α, β, γ, V)、分子对称性 (晶系,空间群)、分子键合方式(氢键、盐键、配位键)、分子构象等参量 变化实现对固体晶型物质状态鉴别。方法适用于晶态晶型物质的鉴别。

相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型种鉴别的方法,适用于 不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别。利用相对晶型鉴别方法 确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对。方法仅适用于晶型 原料药。

共晶物的鉴别方法与晶型鉴别方法相同,但需对共晶物进行物质状态的鉴 别,包括化学物质的结合方式、组成比例、固体晶型状态等参数。

方法 1 粉末 X 射线衍射法(PXRD)

晶态物质粉末 X 射线图谱呈锐峰,无定型态物质粉末 X 射线图谱呈弥散峰。晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(d 或 2θ)、强度(相对或绝对)、 各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于晶态与晶态、 晶态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。若判断两个晶 态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同、二者 2θ 值衍射峰位置 误差范围在±0.2°内、相同位置衍射峰的相对峰强度误差在±5%内,衍射峰的强 弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散 衍射峰几何拓扑形状完全一致。

固体制剂中的原料药晶型状态鉴别,一般可使用与其制备工艺相同的不含 原料药的处方制备获得空白固体制剂,精密称取药品制剂和空白制剂,通过定量扣除法获得制剂中原料药图谱,实现固体制剂中原料药晶型状态定性鉴别目 的。

方法 2 红外光谱法(IR)

利用供试品不同晶型物质分子在一定波数范围的红外光谱吸收峰的位置、强度、峰形几何拓扑等差异实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于药物晶型物质状态 的鉴别,推荐采用衰减全反射法。如需制样时,应 注意避免研磨、压片等可能造成的转晶现象。

方法 3 拉曼光谱法(Raman)

利用供试品不同晶型物质在一定波 数范围的拉曼散射峰的数量、位置、强度、峰形几何拓扑等差异实现对晶型物质状态的鉴别。拉曼光谱法用于晶型鉴别时,由于一般不需 制样,可减少或避免研磨、压片等可能造成的转晶现象。波数低至太赫兹光区 的特征光谱也可提供用于多晶型研究和晶型鉴别重要信息。

方法 4 差示扫描量热法(DSC)

利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰 的数量、位置、形状、吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的 鉴别。方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有 不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别。

方法 5 热重法(TG)

利用供试品不同晶型物质特有的质量-失重百分率与温度关系参量的变化实 现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂 (或水)的晶型物质的鉴别。

利用热重与质谱联用技术(TG-MS),可实现对供试品在持续加热过程中 的失重量与失重成分进行分析。本方法可用于供试品中结晶溶剂(含水)或其 他可挥发性成分的定性、定量分析。

方法 6 毛细管熔点法(MP)

利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程、透光率等参量变化实 现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别。熔距可反映晶型纯度,熔距小于 1°C时表明供试品的晶型纯度较高。制样时应注意 避免研磨可能造成的转晶现象。

方法 7 光学显微法(LM)

当供试品不同晶型具有不同的固体外形特征时,可通过不同晶型物质特有 的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别。

方法 8 偏光显微法(PM)

通过供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,实现晶型物质状态 的鉴别。

方法 9 固体核磁共振波谱法(ssNMR)

利用供试品不同晶型物质的同一原子核局部的化学环境差异,引起相应原 子核磁共振吸收峰的化学位移、偶合常数、积分值等差异实现对晶型物质状态 的鉴别。

不同晶型判断

当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据 若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型 变为另外一种晶型、或混晶物质种类或比例发生了改变。

(2)晶型含量分析——定量方法

晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百 分数表示晶型含量。晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分 析。

晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法。常用的定量分析方法有单晶 X 射线衍射法(SXRD)、粉末 X 射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法 (DSC)、红外光谱法(IR)等。

方法学研究

采用的晶型定量或限量分析方法应符合《通则(9101)药品质量标准分析 方法验证指导原则》的准确度、重复性、专属性、定量限、线性、范围、耐用 性等相应要求。

鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶 型物质成分与含量呈线性关系的 1~3 个参数作为定量或限量分析的特征性参量。

晶型含量分析方法

方法 1 单晶 X 射线衍射法(SXRD)

SXRD 分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用 X 射线对晶体产生的衍射效 应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果。SXRD 法可以揭示供试品晶型成 因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据。采用 SXRD 分析数据,通过理论计 算获得 100%晶型纯品的 PXRD 图谱和数据,作为晶型物质标准图谱。

方法 2 粉末 X 射线衍射法(PXRD)

PXRD 是表征供试品对 X 射线的衍射效应,即衍射峰位置(d 或 2θ 值)与 衍射强度关系的图谱。晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个 衍射峰位置用 d(Å)或 2θ(°)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示, 其绝对强度值用每秒的计数点 CPS表示,相对强度值等于(其他峰绝 对值÷最强峰绝对值)×100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对 强度关系和衍射峰形几何拓扑变化。

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