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方法学验证之药物破坏降解实验分享

降解试验其实是可以参照破坏性反应的做法,在工艺极端的情况下看看 产品的耐受性如何,杂质的变化。通过高温、酸、碱、氧化等实验条件对其产品进行产物降解,考察有关物质检测方法的适用性,比如分离度,降解物料平衡,杂质谱等。

关于破坏的目的?

我认为强降解实验要根据具体品种的合成工艺和实际储存条件来确定强降解实验的条件,不是像作业本似得的为了破坏而破坏,有必要思考一下:我们破坏的目的是什么?
破坏是为了了解API的可能的降解途径,这可以帮助我们在处方工艺时注意某些条件可能的影响,例如API光解、温度敏感,酸敏感,那么在处方工艺需注意光强度、温度的适宜,以及处方中酸辅料或者碱性辅料可能的影响,其次则是对于分析方法的考察,也可以认为是一种适用性的,破坏的物料平衡可以检查分析方法是否存在漏检或者降解产物的校正因子不合适。二次破坏这个是可以接受的。另外,破坏的条件也需要结合实际情况,因为药物的流通期至少2年,适当的酸碱破坏只是为了检出可能的存在的降解产物。

 
破坏试验的极限条件

• 在选定的破坏条件下,药物应有一定量的降解。虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物,但一般情况下,很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定,因此,可以通过试验,选择合适的条件,如提高酸、碱、氧化的浓度或者通过加热等,使药物降解。
• 对于采用HPLC法测定降解产物时,以主成分计算,一般降解10%左右。应采用有效的方法对降解产物进行检测,关注测定的回收量,通常应达到90%左右,证明检测方法的有效性。
• 对于破坏性试验时降解量较大的降解产物,建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据,参考ICH对新原料药中杂质的规定(每日服用最大剂量不超过2克时,鉴定阈值为0.10%;每日服用最大剂量超过2克时,鉴定阈值为0.05%)。
• 必要时进行定性分析,并作为已知杂质,根据安全性数据,采用已知杂质对照,确定合理的限度,订入质量标准。不能采用已知杂质进行对照时,可通过测定降解产物、主成分在测定波长处的吸收系数,分析两者的差异。若两者吸收系数相差较大时,建议采用响应因子校正后进行有效控制;如果两者吸收系数相差较小,建议采用自身对照法或峰面积归一化法进行有效控制。

 
强制降解试验条件设置

1,对于分析方面,进行强制降解试验肯定是对建立或选择的分析方法进行一次挑战,特别是专属性。
2,对于药品方面,了解该药物的降解途径,预测降解情况和稳定性,这可以给后期的包材、贮存、制剂工艺处方等等提供参考。
所以你不必要用1mol/L的盐酸去破坏你的产品,因为在实际生产储存过程中根本不会有这么酸的情况,你这样破坏出来的杂质谱就没有意义;
另外你用强酸破坏,势必要用强碱去中和,这过程中就存在二次破坏的可能,这样破坏的杂质谱意义也不大。
首先要说明一点:降解试验与品种有关,降解试验也不是为了破坏而进行破坏,一切基于以上两点理解进行。
一般的破坏途径有强酸、强碱、强氧化、高温、强光照等,当然我觉得根据药品不同的性质以及可能的降解途径可以适当增加几个降解途径,当然这个要具体品种具体分析,比如某药易水解,那么就可以曾加一个水解的过程。
举个例子:

一般用0.1M的盐酸和氢氧化钠破坏,不中和,直接稀释(这样的浓度对柱子影响不大),氧化双氧水一般用3%,高温用60摄氏度,光照和影响因素同步进行,破坏不出杂质说明该条件下稳定,或者分析方法不合适,这个要综合考虑,参考文献或适当增加破坏强度,但不是所有的破坏试验必须破坏出杂质。

原料药一般可直接选固体进行破坏,有时需要对比一下固体和溶液的差异。

1.强酸破坏试验

一般选择0.1N的盐酸1ml,在水浴60℃条件下破坏1h不等。酸液的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种和破坏强度灵活确定。

2.强碱破坏试验

一般选择0.1N的氢氧化钠溶液1ml,在水浴60℃条件下破坏1h不等。碱液的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种和破坏强度灵活确定。

3.高温破坏试验

可分别在固体和溶液状态下进行考察,具体的考察温度与时间均可根据具体品种,在前期预试验的基础上灵活确定。
根据熔点和目标制剂选择温度。熔点高的、要做注射剂的,一般选择150℃破坏0.5h。熔点低的一般选105℃或90℃破坏0.5h或1h。

4.强光破坏试验

可分别在固体和溶液状态下进行考察,具体的光强度与考察时间可根据具体品种,在前期试验的基础上灵活确定。例如,可按照ICH的Q1B指导原则进行2个循环的考察:先经一百二十万勒克斯(Lx)×小时的冷白荧光灯照射,再经200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射。
一般是1200000Lx冷白荧光灯照射10天,或再同时加200瓦的紫外荧光灯照射(较少采用)。

5.强氧化破坏试验

主要在溶液状态下进行考察,氧化剂可采用饱和的氧气或不同浓度的双氧水,分别在室温或加热条件下进行考察。
一般选择3%双氧水1ml,在水浴60℃条件下破坏1h不等。双氧水的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种和破坏强度灵活确定。

降解程度

破坏的结果以主峰降解5~20%为宜,根据经验,降解5~10%更佳。降解太剧烈了,也没必要;如果在已经很剧烈的条件下仍不降解或降解很弱,那么适可而止就行了,不要强求。

小结

在以上试验结束后,应根据试验的目的与结果,总结得出明确的结论:药品在各种条件下的稳定特性、降解途径与降解产物,有关物质分析方法是否可用于检查降解产物等。降解实验也就是通过高温、酸、碱、氧化等实验条件对其产品进行产物降解,也属于破坏性实验,主要看都能产生哪些杂质。降解试验可以参照破坏性反应的做法,就是在工艺极端的情况下看看产品的耐受性如何,杂质的变化。通过高温、酸、碱、氧化等实验条件对其产品进行产物降解,考察有关物质检测方法的适用性,比如分离度,降解物料平衡,杂质谱等

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