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注射剂一致性评价与无菌药品包装系统密封性创

国家药品监督管理局于2019年10月15日发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》和《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》两项重磅政策。《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》第三章在生产工艺灭菌/无菌工艺验证方面作出了明确的规定,提出“包装系统密封性验证,方法需经适当的验证”,尤其对于无菌灌装产品,政策明确要求至少开展“直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证”等多项验证,并提交验证报告,并且再次强调“包装系统密封性验证,方法需经适当的验证”。

 

灭菌/无菌工艺验证

 

对于终端灭菌药品,至少进行并提交以下验证报告:

 

● 药品终端灭菌工艺验证;

● 直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料;

● 包装系统密封性验证,方法需经适当的验证;

● 保持时间(含化学和微生物)验证。

对于无菌灌装产品,至少进行并提交以下验证报告:

● 除菌工艺的细菌截留验证;

● 如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌,提供料液/大包装药的灭菌验证;

● 直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证;

● 直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料;

● 无菌工艺模拟试验验证,并明确试验失败后需要采取的措施;

● 包装系统密封性验证,方法需经适当的验证;

● 保持时间(含化学和微生物)验证。

         
随着固体制剂一致性评价的开展,注射剂一致性评价也紧随其后。无菌药品生产中有许多因素可导致药品包装容器密封性缺失,从而影响药品质量。生产质量管理规范(GMP)中明确规定无菌药品包装容器的密封性应经过验证,以避免产品遭受污染。微生物挑战法、色水法、饱和盐水法等传统验证方法,由于检测效率低、精度不高、验证过程可能直接污染药品等诸多原因,在大规模应用时受到了制约。
 
楚天科技股份有限公司(以下简称楚天科技)研发的无损、高精度的高压放电法、激光顶空分析法,可良好应用于无菌药品包装容器密封性验证,帮助制药企业规避传统方法的弊端和风险,从而顺利通过注射剂一致性评价。
 
高压放电法
 
就基本原理而言,高压放电法是一种基于有无漏孔下容抗特性差异的一种密封完整性检测方法,在容器上加载高压电,有漏孔时电流会显著增大,此时可以通过设置阈值来判断容器密封性。
 
高压放电法具有无损、可靠的特点,获得《美国药典》(USP)1207和FDA的认可。这项检测方法中,要求容器中的药液电导率达到5 μS/cm,并且药品为非易燃易爆液体,适用于安瓿水针、西林瓶水针、口服液、三合一及软袋等产品的密封完整性检查。安瓿高压放电检漏原理如图1所示。
 

图1 安瓿高压放电检漏原理示意图
 
验证方法
 
(1)替代法
 
将管或移液管插入包装从而制成阳性对照,这一方法成本相对较低并且操作简单,但在多数情况下,管或移液管与包装周围所客观存在的缝隙,无法将其完全密封,就会形成假阳性对照。在人工操作过程中,也会存在因操作不当引起堵塞缺陷的风险。替代法示意如图2所示。
 

图2 替代法示意图

 

(2)对比法
 
与色水法、微生物挑战法对比验证,这一方法适用于批量对比验证,成本相对较低。其中,色水法对比验证相比微生物挑战法对比验证周期短。此外,对比验证方法主要验证高压放电法是否优于色水法,无法验证高压放电法的检测精度。
 
(3)微孔验证法
 
激光在包装上钻孔(如图3所示)并验证微孔当径大小,从而形成阳性对照。在验证时,可直接对阳性对照样品与阴性对照样品进行高压放电法测试。这一方法能够验证密封容器完整性,具备查找可能出现缺陷的能力,以及可以较准确地验证密封容器完整性方法的检测最小微孔。此种方法的缺点在于:成本高,验证精度受制于激光钻孔与检测手段的最大能力。
 

图3 激光在包装上钻孔
 
高压放电法验证包装容器密封完整性
 

 

激光检测法
 

图5 TDLAS激光检测技术原理图
 

图6 多种因素致使瓶体内氧气浓度发生变化
 
容器的泄漏速率
 

 

图7 1 atm氮气下1 mL安瓿不同漏孔泄漏速率
 
激光顶空分析法验证包装容器密封完整性
 

图8 激光检测与视觉检测相融合
结论

 

 
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